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探索CDK4/6禁止剂疗效受限的深层原因，取得性耐药机制的神秘。

备受瞩缱绻第60届好意思国临床学会（ASCO）大会圆满落下帷幕，全国顶尖的肿瘤学者汇注芝加哥，共同探索肿瘤诊治规模的前沿进展与挑战。CDK4/6禁止剂看成激素受体阳性（HR+）、东谈主表皮滋长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌诊治的伏击技能，是与会群众眷注的焦点。在本次大会上，围绕CDK4/6禁止剂的跨线诊治、针对PAM通路的靶向战略以及CDK4/6禁止剂与抗体药物偶联物（ADC）的聚首疗法等繁多草创性商讨接踵亮相。跟着临床利用的不断深刻，CDK4/6禁止剂诚然显贵蔓延了患者的无进展糊口期（PFS），但耐药性的出现却成为临床上不得不濒临的坚苦，CDK4/6禁止剂取得性耐药性的机制成为了商讨热门。本文旨在深刻发达对于CDK4/6禁止剂取得性耐药机制的最新商讨进展，为临床诊治战略的优化提供表面依据。

CDK4/6禁止剂取得性耐药的机制

· RB1基因缺失

CDK4/6禁止剂聚首内分泌诊治是HR+晚期的模范诊治神气，但大大量患者最终王人会产生耐药性。好多分子层面编削王人与这些药物的耐药性相关。RB1基因缺失是一种已笃定的CDK4/6禁止剂耐药性机制，已在细胞系和患者开端的异种移植模子中得到阐明。在临床执行中，莽撞10%的CDK4/6禁止剂诊治后疾病进展的患者取得RB1基因的两个拷贝的变异或缺失，但在接纳单纯内分泌诊治的患者中并未不雅察到这种变异。RB1基因的变异不错在轮回肿瘤DNA（ctDNA）中被检测到。

·AURKA禁止

鉴于现在接纳CDK4/6禁止剂诊治的患者数目，RB1残障肿瘤患者的数目将会增多；因此，为这一不断增长的患者群体制定有用的临床诊治战略将变得日益伏击。RB1缺失后，细胞周期的进展以不依赖于CDK4/6的神气进行。极光激酶A（AURKA）是一种在细胞分裂中波折击作用的激酶，与CDK4/6禁止剂和内分泌诊治的固有耐药性和取得性耐药性均相关。

在临床前模子中，若是存在RB1缺失，AURKA禁止似乎阐述为合成致死，这一效应正在临床环境中进行探索。在临床前模子中，RB1缺失似乎不错推断对纺锤体拼装检查点苏氨酸酪氨酸激酶的靶向禁止反馈。

· CDK6扩增

某些CDK4/6禁止剂耐药细胞系在恒久泄漏于CDK4/6禁止剂后取得CDK6扩增，CDK6的抒发会促进耐药性。CDK6抒发水平升高也可能发生，原因是这些细胞中由microRNA抒发变化介导的-β（TGF-β）信号通路禁止。CDK6基因敲除可复原对CDK4/6禁止剂的明锐性。在临床前模子中，PTEN和ARID1A的缺失也会导致CDK6抒发增多。在这些模子中第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力卵白基因（PTEN）的缺失不错通过AKT禁止剂和CDK4/6禁止剂的组合来克服。已有商讨数据阐明AKT禁止剂在佩戴AKT信号通路（包括PTEN）编码基因突变的患者中具有临床活性。

· FGFR1过抒发

滋长因子信号通路的残障，如阻断成纤维细胞滋长因子受体1（FGFR1）过抒发，是另一种公认的内分泌诊治耐药机制，这种编削也在临床前和MONARCH-3检修临床样本评估中被讲授可裁汰对CDK4/6禁止剂的明锐性。这种耐药机制被合计是由雌激素受体（ER）和丝裂原活化卵白激酶（MAPK）激活下流信号通路的编削介导的，而耐药表型不错通过FGFR禁止剂逆转。事实上，在FGFR1过抒发的患者开端的异种移植模子中，在内分泌诊治和CDK4/6禁止剂中添加FGFR酪氨酸激酶禁止剂，比单独使用CDK4/6禁止剂或聚首内分泌诊治更能有用地禁止肿瘤滋长。此外，在来自CDK4/6禁止剂耐药的肿瘤患者样本中，也发现了下流FGFR信号通路的突变，这为往时的诊治提供了潜在靶点。

· MYC上调

致癌转录因子c-MYC（以下简称MYC）在CDK4/6禁止剂耐药细胞系中上调，而况在MONARCH-3检修中，有5%接纳CDK6/4禁止剂诊治后病情进展的患者中发现了MYC的取得性突变，在nextMONARCH检修中这一比例高潮至9%。因此，MYC上调可能是取得性耐药的另一个生物记号物。

· ESR1突变

CDK4/6禁止剂与内分泌诊治同期使用；因此，患者可能会对这种内分泌诊治的组合产生耐药性。雌激素受体1（ESR1）的突变是对此类药物最常见形貌的耐药性机制，尽管在赐与内分泌诊治前很少检测到，但不错在对内分泌诊治产生耐药性的肿瘤中检测出。对来自PALOMA-3检修的样本进行的分析标明，在耐药东谈主群中存在多种ESR1突变，并聘用了ESR1Y537S163。2022年发表的EMERALD检修数据标明，在存在或不存在这种突变的情况下，后续诊治的反馈会有所不同。在患者接纳CDK4/6禁止剂聚首内分泌诊治出现进展后，患者被纳入商讨独立时候拨至雌激素受体降解剂聚首芳醇化酶禁止剂组或口服聘用性雌激素受体降解剂（SERD）组。在佩戴ESR1突变的肿瘤患者中，接纳口服SERD诊治的患者无进展糊口期（PFS）显贵蔓延（从2.1个月蔓延至8.6个月），且这一疗效在先前接纳CDK4/6禁止剂诊治握续期间较长的患者中更为显贵。基于这些数据，好意思国食物药品监督治理局（FDA）于2023年1月批准口服SERD用于在接纳一种或多种内分泌诊治后出现疾病进展的ESR1突变晚期乳腺癌患者。

· ERBB2激活

ERBB2的激活突变也被合计与内分泌诊治和CDK4/6禁止剂的耐药性相关，而况根据临床前数据阐明，耐药性不错通过添加HER2酪氨酸激酶禁止剂来克服。Ⅱ期SUMMIT商讨提供了一些临床字据，标明HER2酪氨酸激酶禁止剂在这种情况下的有用性。

· ctDNA监测

患者可能积贮多个亚克隆，因此可能佩戴多种不同的变异，这些变异共同导致耐药表型。使用精确的规范（可能包括在影像学可检测到疾病复发状貌的临床耐药性出现之前对ctDNA进行追踪）来识别耐药机制，可能有助于减少耐药克隆的增殖，并结束早期诊治，从而减速疾病进展的发作。

小结

CDK4/6禁止剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌诊治中的着力显贵，但耐药性的挑战退却淡薄。通过深刻商讨RB1缺失、AURKA禁止、CDK6扩增、FGFR1过抒发、MYC上调、ESR1突变、ERBB2激活等耐药机制，不错为聚首诊治及草率CDK4/6取得性耐药的精确诊治战略提供表面依据。跟着科研规模的不断探索与时期翻新的握续推动，有充分的情理预念念，CDK4/6禁止剂的耐药坚苦将迟缓取得更为有用的处分决议。

参考文件：

[1]Morrison L, Loibl S, Turner NC. The CDK4/6 inhibitor revolution - a game-changing era for breast cancer treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):89-105. doi: 10.1038/s41571-023-00840-4. Epub 2023 Dec 11. PMID: 38082107.

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